El día 28 de diciembre de 1882 el obispo Esquiú sale de la ciudad de Córdoba con rumbo a la ciudad de La Rioja, ya que no pudo solucionar, por vía epistolar, el problema del cementerio parroquial, del cual quería apoderarse el gobierno civil de aquella provincia. Desde Córdoba hasta Recreo viajó en coche de segunda clase, no obstante que el gerente del Ferrocarril le ofreciera poner, para él y sus acompañantes, un coche especial de primera. 

Trabajo sin descanso y generosidad sin límites
Mujeres piadosas, monjas y varios particulares le habían enviado canastas llenas de comestibles y bebidas para el viaje. A poco de partir el tren, el obispo Esquiú empezó a repartir los comestibles entre los paisanos que iban en el tren. “Los obsequios que recibiera para avío, los repartió entre los pasajeros de su coche, sirviéndoles él mismo un poco de vino a cada uno, teniendo palabras de afecto paternal y cristiano para cada agasajado” (Félix Avellaneda. Fray Mamerto Esquiú. Datos biográficos. Stella, Catamarca, 1917, pag. 140). 
El presbítero Pedro Anglada recuerda que en la estación Avellaneda, el obispo Esquiú pagó el almuerzo a tres jesuitas que iban a dar misión a Santiago del Estero y que luego a solas le dijo: “Les debo mucho a los jesuitas, ellos son los que más trabajan en el obispado”. (Francisco Castellanos Esquiú. Fray Mamerto Esquiú. Bosquejo biográfico. Buenos Aires, 1955, pag. 230).
Llegó a Recreo donde durmió esa noche del jueves 28 de diciembre. Al día siguiente, desde la estación Recreo, acompañado de su secretario el presbítero Pedro Anglada, tomó la mensajería hacia La Rioja. Recreo pertenece a la provincia de Catamarca, y por eso el obispo, mientras cruzaba la región, no llevó el pectoral. “No tengo jurisdicción aquí, aunque es mi país natal”, le dijo a su secretario. (Manuel Gálvez. La vida de Fray Mamerto Esquiú. Cóndor, Buenos Aires, 1933, pag. 194). 
En las postas y a donde veía personas al paso de su carruaje, repartía libros de instrucción religiosa –el catecismo de Mazo y de Astete-  sugiriendo que “los lean con atención y aprovechen sus enseñanzas”. Llegó a la ciudad de Todos los Santos de la Nueva Rioja el 31 de diciembre a las cinco y media de la mañana. 
Fray M. Esquiú en su “Diario de Memorias y Recuerdos”, nos relata el último viaje de su vida: “Jueves 28 de diciembre de 1882: En el tren de las siete de la mañana salgo para La Rioja en compañía del presbítero Don Pedro Anglada. Viernes 29: se parte de la estación Recreo en mensajería y se duerme en Medanito. Sábado 30: se duerme en Estanquito. Domingo 31: a las cinco y media llegamos a La Rioja. Lunes 1 de enero de 1883: celebré en Santo Domingo. Martes 2: celebré en San Francisco. Miércoles 3: celebré en La Merced (La Rioja). Jueves 4: celebré en la Iglesia Matriz”. 
Esquiú trabajó muchísimo los días que permaneció en La Rioja, confirmando a centenares de niños, confesando, predicando y dialogando con el gobierno para solucionar el tema del campo santo. El día primero de año nuevo, con su voz algo ronca, predicó en la función de Santo Domingo. “El día 4 bendijo solemnemente el cementerio, objeto de su viaje, como recompensa y estimulo por haber sido atendido en los reclamos que hiciera a la autoridad civil sobre la reglamentación del cementerio, todas las observaciones del Sr. Obispo fueron oídas, quitando cuanto inconveniente había en la disposición de la autoridad riojana”. (Avellaneda, pag. 141).
Durante los días 6 y 7 de enero estuvo tan enfermo que no pudo celebrar el santo oficio de la misa. “Le molestaba una tos violenta y, más quizás, una vieja hernia: había dejado en Córdoba el aparato ortopédico que usaba por disposición del médico”. (Gálvez, pag. 195).
El obispo Esquiú hacía tiempo que tenía una tos que le molestaba mucho, y el señor Acken, un cura alemán, teniente de La Rioja, le administró la homeopatía varias veces y un día en el almuerzo le dio unos polvos de pepsina para que los echase en el caldo a fin de fortificar el estómago”. (Francisco Castellanos Esquiú, pág. 233).

El viaje final
El lunes 8 de enero celebró su última misa en el altar de San Francisco Solano; el Padre Zenón Bustos, Guardián de San Francisco, le ofreció en la sala un rico café, que era lo que Esquiú tomaba después de la misa matinal. Ese día de agobiante calor tomó la mensajería sintiéndose ligeramente enfermo. Delicado de salud se puso en camino de regreso a Córdoba acompañado por el sacerdote Pedro Ignacio Anglada, Manuel Fernández, Samuel García, vecino de Famatina y un señor de apellido Lelane. 
El gobernador riojano Francisco Vicente Bustos le envió un cargamento de comestibles y bebidas, que el obispo Esquiú lo repartió a los pobres en su trayecto de regreso. Nos dice Félix Avellaneda: “Si a la ida a La Rioja repartía a las gentes catecismos, rosarios y medallas, a la vuelta se ocupaba de confirmar donde paraba un momento; a todos aquellos con quienes hablaba los aconsejaba, dándoles reglas de bien vivir e indicándoles como habían de mantener la paz de la familia y entre los mismos vecindarios”. (Félix Avellaneda, pag. 142). 
Desde la ciudad de La Rioja atravesó las postas de Estanquito, El Quebracho, Santo Domingo, Santo Antonio, La Lata, Jesús María, El Médano, Casa de Piedra, El Carril en La Guardia, San Miguel y la posta de El Suncho. El martes 9 de enero su molestia se agravó inquietando a las personas que lo acompañaban. Manuel Fernández, aficionado a la homeopatía, llevaba consigo un botiquín y le suministró algunos remedios en el camino. En la posta de Medanitos pararon para comer, pero el obispo Esquiú no probó bocado. 

Muere feliz entre los pobres
Sufriendo el calor sofocante de aquellos terribles días de enero y molestado continuamente por la tos, el Padre Esquiú viajaba soportando el sacudimiento y balanceo de un incómodo coche de mensajería, por caminos secos y polvorientos. El miércoles 10 de enero, amaneció bien, tomó otro remedio y antes de marchar, tomó dos pocillos de café y un bizcocho. 
Le sobrevino más tarde la sed, tomaba mucha agua. Le dijo al Padre Anglada: “Cuando lleguemos al Recreo, si Dios me presta la vida hasta allá, me ganaré una cama y tomaré manzanilla y agua tibia para vomitar todo lo que he comido en La Rioja” (Francisco Castellanos Esquiú, pág. 234).
Llegaron a la posta de El Suncho, distante a cuatro leguas de la estación Recreo; allí debían cambiarse los caballos. Cuando la mensajería se detuvo bajaron todos, con excepción del obispo que bendijo a los presentes desde el carruaje.  El señor Anglada hizo preparar una habitación en la posta; volvió al carruaje e invitó al obispo a descender. Pero una descompostura violenta hizo que los demás lo alzaran y lo trasladaran hasta la habitación preparada en la casa de Don Fernando Santillán y de su esposa Justina Heredia. Se le pusieron sinapismos de mostaza en las pantorrillas y un paño de aguardiente en el estómago y se le hicieron otras curaciones y remedios, pero sin el menor resultado. A las tres de la tarde, como Jesucristo, Fray Mamerto Esquiú entregó su alma a Dios, en la agreste soledad del sur de la provincia de Catamarca, rodeado de gente humilde, por eso sin duda, tenía en su rostro una expresión tan dulce como la sonrisa de un ángel.