El 19 de julio de 2007 lanzó oficialmente su candidatura presidencial para las elecciones previstas para octubre. El acto se realizó en el Teatro Argentino de la ciudad de La Plata. Ya había sido mencionada repetidas veces como «cuadro político presidenciable» por varios miembros del Partido Justicialista y del gabinete del gobierno kirchnerista. El 28 de octubre del citado año se consagra ganadora en primera vuelta con el 45,29% de los votos positivos -con uno de los más holgados márgenes de ventaja desde el retorno de la democracia en 1983-, en una elección donde la abstención fue la mayor desde 1922 y el voto en blanco el mayor desde las elecciones de 1963,23 sucediendo el 10 de diciembre a su esposo Néstor Kirchner, quien desempeñaba el cargo hasta esa fecha.
Durante las elecciones, siete partidos denunciaron casos de votantes del Gran Buenos Aires que quitaban las boletas de los partidos ajenos a sus simpatías, que los partidos no habían impreso suficientes boletas para la reposición y que hubo demoras para votar. A nivel nacional, los fiscales de todos los partidos impugnaron 35.013 votos, un 0,18% del total.

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