Yorke toca la guitarra eléctrica, la guitarra acústica y el piano, además de la batería y el bajo en un par de ocasiones, en concreto durante la grabación de "Kid A" y "Amnesiac". También hace gran uso de la música eléctronica, algo muy presente en su trabajo en solitario, "The Eraser".[2] En el 2005 Yorke fue nombrado portavoz de la ONG "Amigos de la Tierra" (Friends of Earth, en inglés) para participar en su campaña destinada a reducir las secuelas de el efecto invernadero, denominada The Big Ask.

Thom se adentró en el mundo de la música a la corta edad de siete años, cuando consiguió su primera guitarra, animado por un concierto televisado de Queen. Empezó a componer pronto. A la edad de diez años se unió a su primer grupo de música. Recibió clases en el colegio privado Abingdon, donde conoció a sus compañeros Ed O'Brien, Phil Selway, Colin Greenwood y al hermano pequeño de Colin, Jonny.

Su primer grupo se llamó On A Friday, pues el viernes era el único día en el que todos los chicos podían ensayar. Yorke en un principio tocaba la guitarra y cantaba, mientras que seguía mejorando sus capacidades para componer tanto música como letras. En la escuela habia un departamento de música que contaba con pianos y pequeños locales de ensayo, donde solía pasar mucho tiempo al salir de clase. El profesor de música del colegio, Terence Gilmore-James, se convirtió en el mentor de la banda en el colegio.

Thom Yorke asistió a la Universidad de Exeter, en el sudoeste de Inglaterra, donde estudió bellas artes y literatura inglesa. Mientras tanto trabajaba de DJ. "On A Friday" se reunieron de nuevo en 1991, cuando sus miembros estaban terminando sus carreras universitarias. Se trasladaron a Oxford, donde firmaron un contrato con la discográfica Parlophone y cambiaron su nombre por Radiohead, cogido de una canción del grupo Talking Heads perteneciente a su álbum True Stories.

Radiohead se convirtió en uno de los grupos más exitosos del mundo, llegando a lo más alto de las listas en numerosos países. Por esto, las canciones de Yorke se convirtieron en sinónimo de la cultura de finales del siglo XX. Temas como la tecnología, el existencialismo urbano, la enfermedad y el amor dominan sus letras. Thom usa el pseudónimo Tchock cuando realiza el arte para los álbumes.

Es muy amigo del cantante de R.E.M., Michael Stipe, acudiendo ambos a conciertos del grupo del otro, ya que son fans mutuos. Thom ha confesado frecuentemente que Michael fue fuente de inspiración para un montón de sus canciones, además de ayudarle a salir de la depresión que padeció en el espacio de tiempo entre los álbumes OK Computer (1997) y Kid A (2000). Yorke ha destacado también por su campaña en actividades políticas como Fair Trade, movimientos pacifistas y Amnistía Internacional.

Tanto Thom Yorke como los otros miembros de Radiohead reciben influencia de diversos géneros musicales, pasando por el Rock de Queen y Elvis Costello; el Rock alternativo de los años 80 como R.E.M., Pixies, The Smiths, Talking Heads y Sonic Youth; cantautores como Neil Young y Scott Walker; el Post-Punk de Clinic, Joy Division, Magazine y The Cure; El Pop-Rock de los años 60 que incluye a The Beatles y The Beach Boys; la Electrónica de los años noventa como DJ Shadow, Aphex Twin, Autechre; el Krautrock de Can y Neu!; el Jazz de Charles Mingus y Miles Davis; la música Clásica del siglo XX como Olivier Messiaen; Krzysztof Penderecki; Ennio Morricone.

En 2006, publica un álbum en solitario, que lleva por título The Eraser, si bien ha dejado claro que esto no supone una ruptura de la ya veterana banda, lo que se corroboró en 2007 tras la edición digital del séptimo disco de estudio de Radiohead, In Rainbows. Sin abandonar Radiohead, en 2009 forma un nuevo grupo con miembros de REM, Red Hot Chili Peppers y su productor, Nigel Godrich, para tocar el material de The Eraser y material inédito. En Febrero de 2010, Thom Yorke bautiza al nuevo grupo con el nombre de Atoms For Peace.

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