Nació en 1920 en la localidad alemana de Andernach. Su madre Katharina Fett, era alemana nativa, mientras que su padre era estadounidense de ascendencia polaca. Se casaron un mes antes de que Charles naciera.
Con el hundimiento de la economía alemana después de la Primera Guerra Mundial, la familia se mudaría a Baltimore en 1923. Para que sonara más estadounidense, sus padres comenzaron a llamarle "Henry". Más tarde se trasladarían a un suburbio de Los Ángeles. Durante su niñez, su padre, que frecuentemente estaba en paro, maltrataba a Bukowski (hechos que él mismo relata en multitud de poemas y relatos, y en la novela La senda del perdedor). Además, no fue muy bien aceptado en el colegio de pequeño (tenía marcas por la cara debidas al acné, lo cual hacía mayor el rechazo sufrido). Junto con su timidez, esto hizo que se refugiara en la lectura en la primera etapa de su vida.
Tras graduarse en el Instituto de Secundaria de Los Ángeles cursó estudios de arte, periodismo y literatura en la Universidad de Los Ángeles durante dos años.

A los 24, su relato corto Aftermath of a Lengthy Rejection Slip fue publicado en Story Magazine. Dos años más tarde le publicarían otro relato 20 Tanks From Kasseldown, esta vez en otro medio. Fue cuando Bukowski se desilusionó con el proceso de publicación por lo cual dejó de escribir durante una década. Durante este tiempo estuvo viviendo en Los Ángeles, aunque también pasó un tiempo vagando por los Estados Unidos, dedicándose a trabajos temporales que iba dejando y permaneciendo en pensiones baratas.
Comenzando los años 50, Bukowski comenzó a trabajar como cartero en Los Ángeles, en el servicio postal de los Estados Unidos, en el que permaneció tres años. En 1955 lo hospitalizaron con una úlcera sangrante muy grave. Cuando salió del hospital, comenzó a escribir poesía. En 1957, se casó con la escritora y poeta Barbara Frye, pero se divorciaron más tarde, en 1959. Frye dudaba a menudo de la habilidad de Bukowski como poeta. Una vez divorciados, Bukowski continuó bebiendo y escribiendo poesía.

Antes de que empezaran los 60, volvió a la oficina de correos en Los Ángeles, donde continuó trabajando una década. En 1964, tuvo una hija, Marina Louise Bukowski, nacida de su relación con su novia Frances Smith. Más tarde, Bukowski vivió en Tucson un periodo breve de tiempo, donde entabló amistad con Jon Webb y Gypsy Lou, que le animaron a publicar y vivir de su literatura.
Gracias a Webb comenzó a publicar algunos poemas en la revista de literatura The Outsider. Loujon Press publicó It Catches my Heart In Its Hand en 1963, y A Crucifix in a Deathhand dos años más tarde. Fue cuando Bukowski conoció a Franz Douskey, amigo de Jon Webb, a quien solía visitar regularmente en su pequeña casa de Elm Street que también servía como centro de publicación. Webb, Bukowski y Douskey pasaron un tiempo juntos en Nueva Orleans.
Comenzando 1967, Bukowski escribía la columna Notes of A Dirty Old Man para el periódico independiente de Los Ángeles Open City. Cuando fue cerrado en 1969, la columna se trasladó a Los Angeles Free Press. Ese año publicó una recopilación de las mejores columnas escritas para el periódico con ese mismo título.

En 1969, después de que el editor John Martin de Black Sparrow Press le prometiera una remuneración de cien dólares mensuales de por vida, Bukowski dejó de trabajar en la oficina de correos, para dedicarse a escribir todo el tiempo. Tenía entonces 49 años. Como él mismo explicó en una carta en ese entonces, “tengo dos opciones, permanecer en la oficina de correos y volverme loco… o quedarme fuera y jugar a ser escritor y morirme de hambre. He decidido morir de hambre”.5 Pasó menos de un mes tras dejar el trabajo en la oficina de Correos, cuando acabó su primera novela, Post Office (titulada Cartero en castellano).
Debido a la confianza que John Martin depositó en él cuando era un escritor relativamente desconocido y a la ayuda financiera, Bukowski publicó casi todo su trabajo literario con Black Sparrow Press. En 1976 conoce a Linda Lee Beighle, dueña de un restaurante de comida sana. Dos años más tarde, la pareja se mudó desde la parte este de Hollywood, donde Bukowski había vivido la mayor parte de su vida, a San Pedro, el distrito más al sur de la ciudad de Los Ángeles. Bukowski y Linda Lee fueron casados por Manly Palmer Hall en 1985. Bukowski habla de ella en las novelas Mujeres y Hollywood, en su mayor parte autobiográficas, a través del personaje de Sara.
Bukowski ha sido traducido a más de una docena de idiomas, incluidos español, francés, alemán y portugués. Es visto como icono de la decadencia estadounidense y de la representación nihilista característica después de la Segunda Guerra Mundial. Su falta de ambición y compromiso con él y con el resto del mundo, convierten a este escritor en una de las influencias de bastantes autores contemporáneos entre los cuales podemos encontrar a Alberto Fuguet, Pedro Juan Gutiérrez, Karmelo C. Iribarren, Roger Wolfe, Raúl Núñez y al grupo de rock inglés Dogs D'amour.
Bukowski murió de leucemia el 9 de marzo de 1994 en San Pedro, California, a la edad de 73 años, poco después de terminar su última novela Pulp. Sus restos fúnebres fueron conducidos por monjes budistas. En su lápida se lee: “Don't Try”.
Extraordinariamente prolífico en la madurez, primero Black Sparrow y, desde 2002, Ecco Press de HarperCollins dan a conocer la parte de su obra aún inédita. Además de la novela citada, gran cantidad de relatos, ensayos, diarios, cartas y, sobre todo, nuevos poemas que ocupan varios nuevos volúmenes.